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原创药研究专家：药物研发需回到底层逻辑，尊重人体代谢规律

2023-06-14 11:28:37来源：澎湃新闻

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·“近年来，胆汁酸受体FXR成为研究脂肪肝炎的重要靶标，但很多研究都失败了，因为他们的出发点就错了，违反了底层逻辑，他们做药时总想把药做稳定，一天吃一次就够了，但是这违反了第一性原理，人体有其自我代谢循环规律，违反规律，没有失败的也会失败。”

“我们现在仍然处于生物医药的石器时代，只有5%的药物研发能成功，大部分都失败了。为了解决这个问题，我们需要回到药物设计的基本原则，回到底层逻辑，即第一性原理，尊重人体代谢规律和自然规律。”在6月13日开幕的第25届上海国际生物技术与医药论坛上，中国科学院上海药物研究所药物靶标结构与功能中心主任、原创新药研究重点实验室副主任徐华强说道。

他在现场分享了自己做药的感受：“做药的失败率为什么那么高？因为生物医药科学的很多底层逻辑还不清楚。我是学物理出身的，强调第一性原理，做什么事情都要讲究底层逻辑。在新药研发时，我们是从疾病本身出发，从它的病理机制、药物靶标等等入手，再到动物模型，最后到临床分子PCC（氯铬酸吡啶，小分子）的确定，任何一个环节掉链子，这个临床项目就要失败。”

在徐华强看来，最底层的PCC分子的设计和确定至关重要。“很多人说药物分子临床非常重要，临床试验设计非常重要，是的，但是最底层逻辑PCC分子如果做不好，临床设计再怎么好，这个分子也不可能成药。”

徐华强介绍，在推进PCC分子之前需要做很多工作，来确保其内容符合生物医药研究的基本逻辑。在实验室里，主要进行药物靶标的结构和生物学研究。虽然药物靶标和结构生物学只占药物研究链条中非常小的一部分（不到10%），但是多门学科都参与了药物研究。其中一个重要的药物靶标是G蛋白受体和激素受体。“G蛋白偶联受体是人体内最大家族的细胞表面受体之一，参与各种各样的功能，包括激素介导的功能。这个领域最大的药物靶标家族是GPCR（G蛋白偶联受体），市场上超过35%的药物作用于该家族的800多个成员，但真正成药的只有大约100个，大部分仍然没有成功地研制出来，包括调节免疫、分泌等方面的GPCR。”徐华强说道。

演讲时徐华强多次强调底层逻辑的重要性，“我们现在仍然处于生物医药的石器时代，虽然我们对药物靶标结构了解较多，但那只是整个过程的一小部分。目前，只有5%的药物研发能成功，大部分都失败了。”他认为，为了解决这个问题，需要回到药物设计的基本原则，即第一性原理。在生物医药领域，任何药物设计都必须遵循人体内在的生理规律，否则可能会出现安全性问题。例如，人体的代谢规律需要遵循黑白昼夜、高低循环的规律。如果药物设计没有考虑到这些规律，就容易引发各种问题，特别是代谢和炎症等领域。

徐华强举例：“我们在座三分之一人有脂肪肝，5%人有脂肪型肝炎。代谢病是中国很大的病，糖尿病有3亿患者，这都和我们的脂代谢失常相关。”徐华强介绍，一个重要的药物靶标是胆汁酸受体FXR，它可以控制胆汁酸的生成、外派、吸收等等。胆汁酸是人体必要的脂肪酸吸收介质，但如果过量会对细胞壁造成损害，导致各种各样的肠炎。因此，胆汁酸在体内必须得到严格控制。近年来，FXR成为研究脂肪肝炎的重要靶标。然而，在过去的几百个临床试验中，很多研究都失败了，“因为他们的出发点就错了，违反了底层逻辑，他们做药的时候总想把药做稳定，一天吃一次就够了，但是这违反了第一性原理，人体有其自我代谢循环规律，违反规律，没有失败的也会失败。”做药物设计时，必须符合内在的胆汁酸代谢规律，同时用现有的结构生物学手段设计新颖的分子骨架，使其具有高选择性和高结合率。只有这样，才可能得到非常好的选择性和特异性分子，从而提高药物研发的成功率。

当然，徐华强也表示，药物研究除了理念、设计思路外，运气也是很重要的因素。一款优秀的药物需要考虑到组织分布、剂量等方面的问题。在药物研究中，需要反复尝试不同的方案，最终得到想要的结果，并且要遵循内在的生理规律。

但关键还是基本逻辑，“我们还有很多东西不清楚，然而做药的每个环节都不能有逻辑漏洞，一环接一环才能把药做好。”徐华强说道。

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